Οι μηχανισμοί με τους οποίους οι χημειοθεραπείες προκαλούν μεταστάσεις αποδεικνύονται πια επιστημονικά

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Ήρθε η ώρα που όλος ο Ιατρικός Κόσμος και όσοι νοσούν από καρκίνο περιμένανε!!!

Η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΟΤΙ ΟΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΟΧΙ ΜΟΝΟ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ, ΑΛΛΑ ΕΙΝΑΙ ΥΠΑΙΤΙΕΣ ΚΑΙ ΓΙΑ ΤΙΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

ΣΤΑΜΑΤΗΣΤΕ ΝΑ ΚΑΝΕΤΕ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, ΑΚΡΩΤΗΡΙΑΣΤΙΚΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΨΙΕΣ!!!

ΕΛΑΤΤΩΝΕΤΕ ΤΙΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΕΣ ΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΘΕΙΤΕ…

Οι όγκοι υπερνικούν τις κυτταροτοξικές επιδράσεις της χημειοθεραπείας και τα σήματα από το μικροπεριβάλλον διευκολύνουν την πρόοδο της νόσου και τις μεταστάσεις.

Οι μεσολαβητές που προκαλούν μεταστάσεις, σε όσους υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία είναι αιματοποιητικά, μεσεγχυματικά και ανοσοποιητικά προγονικά κύτταρα, που προέρχονται από τον μυελό των οστών. Αυτά τα κύτταρα στην πραγματικότητα έχουν σα σκοπό την επισκευή από τις κυτταροτοξικές βλάβες της χημειοθεραπείας.

Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα σε κάθε στάδιο του μεταστατικού καταρράκτη, εκμεταλλεύονται τις λειτουργίες αυτών των κυττάρων και αυξάνεται η ικανότητα εισβολής των κυττάρων του όγκου, η ενδοαγγείωσή του και η αιματογενής μετάσταση με εξαγγείωση κι έτσι προκύπτει ο αποικισμός των καρκινικών κυττάρων στη μεταστατική περιοχή.

Όταν γίνεται διάγνωση του καρκίνου η συμβατική ιατρική προτείνει, συνήθως, χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και / ή χημειοθεραπεία. Κάποιοι ασθενείς, ανάλογα με το στάδιο της νόσου, τις δόσεις των φαρμάκων και τη διάρκεια των χημειοθεραπειών θα γλιτώσουν…

Ένας μεγάλος, όμως, αριθμός ασθενών θα αναπτύξουν απομακρυσμένες μεταστάσεις και δεν θα τα καταφέρουν, παρά τον έλεγχο της τοπικής νόσου.

Οι μεταστάσεις, τελικά, δεν προϋπάρχουν πριν την έναρξη της συμβατικής θεραπείας. Κάποια άλλα προβλήματα υγείας βαφτίζονται σαν μεταστάσεις…

Η ίδια η χημειοθεραπεία προκαλεί, υπό ορισμένες συνθήκες αλλαγές, που επιδεινώνουν τον πολλαπλασιασμό και τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων σε πολλούς ασθενείς.

Για παράδειγμα, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία,όπως προτείνεται παραδοσιακά, προκαλεί ανθεκτικότητα στη θεραπεία, αλλά οδηγεί, επίσης, στην ανάπτυξη νέων μεταλλακτικών κλώνων οι οποίοι σχετίζονται άμεσα με την εξέλιξη της μεταστατικής νόσου. Εκτός από την επαγωγή νέων μεταλλακτικών κλώνων, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία προκαλεί μετα-μεταστατικές μεταβολές στο μικροπεριβάλλον του πρωτοπαθή όγκου. Αυτές οι μετα-μεταστατικές αλλαγές αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματα των μηχανισμών επιδιόρθωσης του ξενιστή σε απόκριση από τις κυτταροτοξικές ιστικές βλάβες και συνήθως, προκαλούνται από τη συστηματική απελευθέρωση κυτοκινών και χημειοκινών, όμοιων με αυτές που εκκρίνονται κατά τη διάρκεια της επούλωσης πληγών και της φλεγμονής. Η συστηματική απελευθέρωση των κυτοκινών συμβαίνει, επίσης, κατά τη διάρκεια και της επικουρικής χημειοθεραπείας, που δίνονται μετεγχειρητικά και προσβάλλει και όργανα πιο επιρρεπή.

Για παράδειγμα, ο τραυματισμός και το σπάσιμο της κάψας του όγκου κατά τη διάρκεια του χειρουργείου, συμβάλει στη μετάσταση, όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα στους καρκινοπαθείς που χειρουργούνται. Ο κίνδυνος αυτός υπάρχει και κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, και κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και κατά τη διάρκεια της χειρουργικής βιοψίας,, αλλά και κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Ο μεταστατικός καταρράκτης είναι μια ακολουθία γεγονότων που οδηγούν στην ανάπτυξη μεταστατικών όγκων στο όργανα και ιστούς, μακριά από την περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου.

Αλλά η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει μεταστάσεις και με άλλους μηχανισμούς.

Για παράδειγμα, η πλατίνα, όπως η σισπλατίνη, μπορεί να διεγείρει τα μεσεγχυματικά στελεχιαία κύτταρα (MSCs) για την απελευθέρωση πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, τα οποία προκαλούν ανάπτυξη όγκου.

Η χημειοθεραπεία προάγει την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση-EMT και αυξάνει την εισβολή των κυττάρων του καρκίνου

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η EMT-Επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση  θεωρείται το αρχικό βήμα στο μεταστατικό καταρράκτη. Η χημειοθεραπεία προκαλεί επαγωγή EMT στο πρωτογενές μικροπεριβάλλον του όγκου.

Για παράδειγμα, η συνέχιση της θεραπείας μεπακλιταξέλη ή βινκριστίνη προωθεί την EMT και συμβάλλει στο σχηματισμό μεταστάσεων των πνευμόνων. Η πακλιταξέλη προάγει την έκφραση του ΕΜΤ σε καρκινικά κύτταρα.

Οι καρκινοπαθείς που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη, επιρουβικίνη, ταξοτέρη, 5-FU έχουν κατεσταλμένα  τα επίπεδα miR-488 και προκαλείται διέγερση EMΤ, ακόμη και σε μη-επιθηλιακούς καρκίνους, όπως τα οστεοσαρκώματα.

Η θεραπεία με πακλιταξέλη προάγει την έκφραση του MENAINV ενισχύοντας τη μεταναστευτική συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων, ως αποτέλεσμα της σηματοδότησης μετά την επαφή των καρκινικών κυττάρων με τα μακροφάγα. Έτσι, στο πρωτοπαθές μικροπεριβάλλον όγκου για την αποκατάσταση της κυτταροτοξικής βλάβης του ιστού, διευκολύνεται η αναγέννηση όγκου και σχηματίζεται μεταστατικό μικροπεριβάλλον. Γι΄αυτό και η επιβίωση των ασθενών που δεν επιτυγχάνουν παθολογική πλήρης ανταπόκριση (pCR) μετά από την προεγχειρητική χημειοθεραπεία έχουν χειρότερη πρόγνωση από ότι οι ασθενείς που επιτυγχάνουν pCR.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία σημαίνει σίγουρη μεταστατική νόσο.

Αλλά και η επικουρική χημειοθεραπεία, μετά το χειρουργείο μπορεί να προκαλέσει προμεταστατικές αλλαγές στην ινσουλίνη, στο πρωτεύον μικροπεριβάλλον του όγκου, και να αυξήσει τον όγκο.

Οι προκαλούμενες από χημειοθεραπεία βλάβες ιστών ενεργοποιούν τους πρωτεϊνικούς καταρράκτες, όπως τον καταρράκτη πήξης και ινωδόλυσης που επιδιορθώνουν τις βλάβες των ενδοθηλίων κι ενεργοποιούν την πρωτεολυτική  διάσπαση άμεσα ή έμμεσα και δημιουργούνται κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα που προκαλούν μεταστάσεις. Ο υποδοχέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου ουροκινάσης (uPAR) και η θρομβίνη αυξάνουν τις μεταστάσεις. Η χημειοθεραπεία επιτρέπει την απελευθέρωση μικροκυττάρων που προέρχονται από τα αιμοπετάλια με τη μορφή μικρών θραυσμάτων μεμβράνης που περιέχουν ενδοθήλιο αιμοπεταλίων και υποδοχείς κυτταρικής προσκόλλησης, όπως CD41 και CD62P. Αυτές οι μεμβράνες που προέρχονται από τα αιμοπετάλια μπορούν στη συνέχεια να επικαλύψουν την επιφάνεια των CTCs-Κυκλοφορούντων Καρκινικών κυττάρων και να προσκολληθούν στο ενδοθήλιο και να προκληθεί μετάσταση. Επιπλέον, η επικάλυψη των CTC με τα αιμοπετάλια μπορεί να προστατεύουν τα κύτταρα του όγκου από τις βίαιες δυνάμεις διάτμησης, καθώς και την προώθηση της ομαδοποίησης και του σχηματισμού εμβόλων κυττάρων του όγκου που μπορούν να παγιδευτούν ευκολότερα στα μικρά τριχοειδή αγγεία. Τέλος, τα κύτταρα όγκου μέσα στα συσσωματώματα με τη μεσολάβηση αιμοπεταλίων προστατεύονται σημαντικά από την ανοσολογική καταστροφή, κυρίως μέσω της απελευθέρωσης του παράγοντα μετασχηματισμού που προέρχεται από τα αιμοπετάλια-βήτα1 (TGF-β1),
που απενεργοποιεί τα κύτταρα ΝΚ-κύτταρα φυσικοί φονείς, μέσω της μείωσης της ρύθμισης των ΝΚ κυτταρικών υποδοχέων NKG2D.

Η χημειοθεραπεία μπορεί να διευκολύνει τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων και αυτά έτσι μπορούν να δημιουργήσουν αποικισμούς σε απομακρυσμένες περιοχές

Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει υποξική βλάβη σε άλλους ιστούς από την θέση του πρωτοπαθούς όγκου, προκαλώντας έτσι την απελευθέρωση χημειοτακτικών παραγόντων από τα λευκοκύτταρα που βρίσκονται στους  ιστούς, από ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα, και αυτοί οι χημειοτακτικοί παράγοντες με τη σειρά τους προσελκύουν κύτταρα προγονικά του μυελού των οστών, ρυθμίζουν την εξέλιξη και αυξάνουν την πρόοδο της μετάστασης μέσω παρακρινικών αλληλεπιδράσεων με τα νεοαφιχθέντα μεταστατικά κύτταρα όγκου και μέσω υποδοχέων του παράγοντα αγγειακής ενδοθηλιακής ανάπτυξης 1 (VEGFR1) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που αυξάνουν την προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων όγκου και έχουν και παρακρινικές  αλληλεπιδράσεις.

Οι χημειοθεραπείες αυξάνουν την παραγωγή και την απελευθέρωση των εξωσωμάτων, που αυξάνουν κι αυτά με τη σειρά τους τη μεταστατικότητα του όγκου. 

Το τελικό βήμα του μεταστατικού καταρράκτη περιλαμβάνει την επιβίωση των μεταστατικών κυττάρων και τη μεταβολή του μικροπεριβάλλοντος της δευτεροπαθούς μετάστασης και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στις δευτερεύουσες θέσεις. Ο μεσολαβητής αυτού του σταδίου είναι η μεταλλοπρωτεϊνάση-9 (ΜΜΡ9), η οποία υπερεκφράζεται σημαντικά σε VEGFR1 + EPC ή σε BMDCs μετά από χημειοθεραπείες.

Τα φλεγμονώδη μονοκύτταρα έρχονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου στις δευτεροπαθείς εστίες μέσω της οδού χημειοταξίας CCL2 / CCR2- μετά τις χημειοθεραπείες, γίνεται τοπική καταστολή των κυτταροτοξικών CD8 + Τ-λεμφοκυττάρων και αυξάνεται ο μεταστατικός όγκος.

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε τη στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.